Der Roman spielt in den frühen 1850er Jahren. in den USA. Es beginnt mit einem Gespräch zwischen dem "guten" Shelby-Pflanzer und dem Sklavenhändler Galey, an den er seinen besten schwarzen Mann, Onkel Tom, verkaufen will, um seine Schulden zu bezahlen. Galey spricht über den Humanismus, der sehr eigenartig verstanden wird, und drückt den Standpunkt vieler Sklavenhändler aus: Er sollte das Kind nicht vor seiner Mutter verkaufen, damit es keine unnötigen Tränen gibt und die Waren nicht verdorben werden. Es lohnt sich auch nicht, sie zu sehr zu prügeln, aber Sie müssen sich nicht zu sehr beeilen - "Freundlichkeit kommt seitwärts heraus". Zusätzlich zu Tom bittet Galey, ihm Harry, den Sohn des Viertelhauses Eliza, die Magd der Gastgeberin, zu verkaufen.
Elizas Ehemann George Harris ist ein Sklave eines nahe gelegenen Pflanzgefäßes. Einmal arbeitete er in einer Fabrik, wo er sich sehr gut bewies, aber der Besitzer wollte die Unabhängigkeit des Schwarzen nicht tolerieren und ihn auf die härteste Arbeit setzen. Zwei Kinder von Eliza und George starben im Kindesalter, daher ist Eliza besonders an ihr Baby gebunden.
Am selben Tag kommt George zu Eliza und informiert sie über seine Absicht, nach Kanada zu fliehen, weil der Besitzer ihn zwingt, einen anderen zu heiraten, obwohl sie von einem Priester mit Eliza gekrönt wurden.
Durch die Unterzeichnung der Kaufleute mit Tom und Harry spricht Mr. Shelby mit seiner Frau über alles. Eliza hört ihre Unterhaltung und beschließt zu rennen, um das Kind zu retten. Sie ruft Onkel Tom mit sich, aber er ist bereit, sich dem Schicksal zu unterwerfen.
Über die Flucht wird erst am Morgen bekannt. Die Ausreißerin wurde verfolgt, aber sie schafft es, das Eis in den Bundesstaat Ohio zu überqueren, wo Sklaverei verboten ist.
Der vermisste Ausreißer Gayley trifft versehentlich Tom Locker und seinen Begleiter namens Marx, außer Kontrolle geratene Sklavenjäger, die sich bereit erklären, ihm zu helfen.
Eliza landet in Senator Byrds Haus, die die Ideen des Sklavenhandels nicht teilt und ihr hilft, sich bei zuverlässigen Menschen zu verstecken.
Währenddessen nimmt Gayley Tom aus Shelbys Anwesen und fesselt ihn in Fesseln. George, der älteste Sohn der Besitzer, gibt Tom einen Silberdollar als Andenken und schwört, dass er im Erwachsenenalter weder Sklaven verkaufen noch kaufen wird.
In der Stadt angekommen, kauft Galey auf der Auktion noch ein paar Sklaven und trennt die Kinder von ihren Müttern. Dann werden die Schwarzen auf das Schiff geladen - sie müssen in die südlichen Staaten transportiert werden. Gefesselte Sklaven werden auf dem Unterdeck gefangen genommen, und auf dem Oberdeck reiten Weiße frei und diskutieren über den Sklavenhandel. Einige glauben, dass Schwarze auf Plantagen besser leben als frei, andere glauben, dass das Schlimmste in der Sklaverei „Missbrauch menschlicher Gefühle, Eigensinne“ ist, während andere glauben, dass Gott selbst Afrikaner als Sklaven beurteilt und mit ihrer Position zufrieden ist.
Auf einem der Parkplätze kehrt Galey mit einer jungen schwarzen Frau zurück, die ein zehn Monate altes Baby stillt. Er verkauft das Kind sofort für 45 Dollar und wird heimlich von seiner Mutter genommen. In ihrer Verzweiflung wirft sie sich ins Wasser.
Ein reicher und edler Gentleman aus New Orleans namens Saint-Clair mit einer sechsjährigen Tochter und einem älteren Verwandten reist auf demselben Boot. "Tom beobachtete das Mädchen mit Interesse, denn die Schwarzen mit ihrer charakteristischen Freundlichkeit und Sensibilität greifen immer nach allem, was sauber und kindisch ist." Irgendwie fällt ein Mädchen, das sich über die Seite beugt, ins Wasser und Tom rettet sie. Ein dankbarer Vater kauft Tom von Galey.
Augustin Saint-Clair, der Sohn eines wohlhabenden Pflanzers aus Louisiana, kehrt nach New Orleans zurück. Ein älterer Verwandter ist seine Cousine Miss Ophelia, die Verkörperung von Genauigkeit und Ordnung. Ihr grundlegendes Lebensprinzip ist ein Pflichtgefühl. In Augustins Haus wird sie den Haushalt führen, da die Frau ihrer Cousine bei schlechter Gesundheit ist.
Saint-Clairs Frau Marie entpuppt sich als lebhafte, selbstsüchtige Kreatur, die die Sklaverei bevorzugt. St. Clairs Haltung gegenüber der Sklaverei ist rein pragmatisch - er versteht, dass man sie nicht ausrotten kann, solange sie für Weiß rentabel ist. Als er Ophelia ansieht, bemerkt er die Ambivalenz gegenüber den Schwarzen der Nordländer: "Sie behandeln sie mit Ekel <...> und setzen sich gleichzeitig für sie ein."
Währenddessen bereiten sich Eliza und George, geschützt von der Quäkergemeinschaft, auf die Flucht nach Kanada vor. Zusammen mit ihnen geht der Schwarze Jim. Er lebt seit langer Zeit in Kanada, kehrte aber in die USA zurück, um seine ältere Mutter mitzunehmen.
Plötzlich erfahren sie, dass hinter ihnen eine Verfolgungsjagd organisiert wurde, an der Tom Locker, zwei Polizisten und ein örtlicher Pöbel teilnehmen. Während der Schießerei verletzt George Tom Locker. Die Komplizen verlassen ihn und die Flüchtlinge holen ihn ab und bringen ihn zu einem Haus, in dem gute Pflege für ihn organisiert ist.
Die Aktion wird erneut auf das Haus von Saint-Clair übertragen. Die Bewohner diskutieren intensiv über das Problem der Sklaverei. Augustin verurteilt die Sklaverei, kann sie aber nicht alleine konfrontieren. Um nicht jede Stunde auf seine unhöflichsten Erscheinungen zu stoßen, weigerte er sich, die Plantage zu besitzen. Er ist sicher, dass die Neger am Ende wie die Massen der ganzen Welt die Freiheit für sich selbst erobern werden.
Einmal bringt er Ophelia eine schwarze Frau von ungefähr acht Jahren namens Topsy, die der frühere Besitzer brutal geschlagen hat. Das Mädchen ist sehr schlau. Sie wird als Scherz und Dieb beschrieben, aber freundlich und sympathisch in ihrer Seele.
Es dauert zwei Jahre. Es stellt sich heraus, dass die Tochter von Saint-Clair Evangeline (abgekürzt Eva) unter Konsum leidet. Dies ist ein sehr zartes und reaktionsschnelles Mädchen. Ihr Traum ist es, alle Schwarzen frei zu lassen und sie zu erziehen. Vor allem aber ist sie an Onkel Tom gebunden.
Einmal, im Gespräch mit ihrem Vater, sagt sie ihm, dass sie bald sterben wird und bittet nach ihrem Tod, Onkel Tom freizulassen. Saint-Clair verspricht ihr dies, aber sein Versprechen ist nicht dazu bestimmt, erfüllt zu werden: Kurz nach dem Tod seiner Tochter stirbt er auf tragische Weise in einer betrunkenen Schlägerei. Zumindest schafft es Miss Ophelia, ein Geschenk von ihm auf Topsy zu bekommen.
Nach dem Tod von Saint-Clair nimmt die bedrückende Marie die Angelegenheit selbst in die Hand. Sie wird das Haus ihres Mannes und alle ihre Sklaven verkaufen und zur Plantage ihres Vaters gehen. Für Tom bedeutet dies ewige Sklaverei. Die Vermieterin will nicht hören, dass ihnen in Erfüllung des Willens ihrer verstorbenen Tochter die Freiheit gegeben wurde, und schickt ihn zusammen mit anderen Schwarzen zu einer Sklavenhütte, wo sie viele Schwarze zur Versteigerung sammeln.
Eine Sklavenhütte ist dasselbe wie ein Handelslager: Davor sind mehrere Schwarze, Frauen und Männer, als Warenmuster ausgestellt. Es ist schwierig, das Leiden der Schwarzen vor der Auktion zu beschreiben - sie sind mental darauf vorbereitet, von ihren Familien getrennt, aus ihrer vertrauten, vertrauten Umgebung herausgerissen und in die Hände böser Menschen gegeben zu werden. „Eine der schlimmsten Umstände im Zusammenhang mit Sklaverei ist, dass ein Neger <...> jederzeit in die Hände eines grausamen und unhöflichen Tyrannen fallen kann, genau wie der Tisch, der einst ein luxuriöses Wohnzimmer dekorierte, sein Leben lebt in einem schmutzigen Restaurant. Der einzige Unterschied ist, dass der Tisch nichts fühlt, während eine Person <...> nicht von ihrer Seele genommen werden kann, <...> Erinnerungen und Eigensinne, Wünsche und Ängste. "
Tom kommt zu Simon Legry. Er zieht ihn sofort in die grobe Kleidung eines Sklaven und verkauft seine Sachen an die Seeleute des Dampfschiffs, auf dem er nach Hause fährt. Auf der Legri-Plantage werden neue Sklaven in elenden Hütten angesiedelt, wo es so voll ist, dass der Apfel nirgends fallen kann. Sie schlafen hier direkt auf dem Boden und legen ein wenig Stroh. Die Ernährung ist äußerst knapp: Nach anstrengender Arbeit beim Baumwollpflücken - nur eine Tortilla aus Maismehl.
Eines Tages kommt ein schönes, stattliches Viertel von Cassi, der Geliebten des Besitzers, heraus, um Baumwolle zu pflücken. Sie arbeitet sehr schnell, hilft den Schwachen und bleibt zurück. Tom teilt auch die gesammelte Baumwolle - mit Lucy, einer kranken Mulattin. Am Abend beschließt der Besitzer, Toms gute Arbeit zu sehen, ihn zum Aufseher zu ernennen und möchte ihn zuerst dazu bringen, Lucy und mehrere weitere Sklaven zu prügeln. Tom weigert sich entschieden, wofür er selbst geschlagen wird.
Am Abend kommt Cassie zu ihm, schmiert seine Wunden und spricht über sich. Ihr Vater war ein wohlhabender Pflanzer, und sie erhielt eine gute Ausbildung. Sein Vater starb jedoch plötzlich und hatte keine Zeit, sie frei zu geben. Sie wurde von einem jungen Mann gekauft, den sie sehr liebte und von dem sie zwei Kinder gebar, aber er, der Schulden gemacht hatte, verkaufte sie auch. Ihre Kinder wurden weggebracht und sie begann von einem Besitzer zum anderen zu ziehen. Cassie hat einen großen Einfluss auf Legry und überredet ihn, Tom in Ruhe zu lassen - zumindest für die Dauer der Feldarbeit.
Für Eliza und George rückt die Stunde der lang erwarteten Freiheit näher. Von ihrem Adel betroffen, warnt Tom Locker (nachdem er sich erholt hat, die Jagd nach Menschen aufzugeben und auf Bärenjagd zu gehen) sie, dass Detectives auf dem Schiff, auf dem sie nach Kanada fahren werden, auf sie warten können. Dann zieht Eliza einen Herrenanzug an; Harry ist als Mädchen verkleidet und wird vorübergehend Mrs. Smith übergeben, einer weißen Kanadierin, die in ihre Heimat zurückkehrt. Es gelingt ihnen, den Grenzsee Erie sicher nach Amherstberg zu überqueren, wo sie im Haus eines örtlichen Priesters wohnen.
Und auf Leggrys Anwesen wartet Tom vergeblich auf Neuigkeiten von den alten Meistern. Cassie bietet ihm an, den Meister zu töten, aber er will keine Sünde in seine Seele nehmen. Er weigert sich auch zu rennen, aber Cassie mit dem neuen Liebhaber Legri, der jungen Emmeline, plant eine Flucht. Frauen geben vor, in die Sümpfe zu rennen, und verstecken sich auf dem Dachboden. Alle Bewohner des Anwesens, einschließlich Legri, haben abergläubische Angst. Um herauszufinden, wohin Cassie und Emmeline gegangen waren, befiehlt er seinen Handlangern, Tom zu schlagen. Diese führen den Auftrag sehr eifrig aus.
Plötzlich kommt George Shelby auf dem Anwesen an und sucht auf wundersame Weise nach Onkel Tom, kann aber den Schwarzen nicht mitnehmen - er stirbt in seinen Armen. Am Grab von Tom schwört George, der nach dem Tod seines Vaters Eigentümer des Anwesens wurde, dass er niemals Sklaven haben wird.
Cassie und Emmeline nutzen die Situation und rennen vom Dachboden. Auf dem Boot treffen sie George Shelby und eine bestimmte Madame de Tu, die mit ihrer Tochter reist. Es stellt sich heraus, dass sie die Schwester von George Harris ist. Der junge Shelby beginnt ihr vom Schicksal von George zu erzählen, und Cassi, die versehentlich ihre Unterhaltung hört, merkt, dass seine Frau Eliza ihre Tochter ist.
Zusammen mit Madame de Tu Cassi geht er nach Kanada, wo er seine Tochter findet. Nach reifem Nachdenken beschließt die wiedervereinigte Familie, nach Frankreich zu ziehen. Auf dem Boot heiratet Emmeline den 1. Hilfskapitän.
In Frankreich erhält George Harris eine gute Ausbildung und zieht nach Liberia, das er als seine Heimat betrachtet. Madame de Tu findet den Sohn von Cassi, der ebenfalls nach Afrika geht.
Nachdem Tante Chloe vom Tod ihres Mannes erfahren hat, findet sie keinen Platz für Trauer, und George Shelby erfüllt den auf dem Grab von Onkel Tom geleisteten Eid und gibt allen seinen Sklaven Freiheit.
